近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院與澳門大學合作在Cell Research在線發表題為Structural basis of nucleosome deacetylation and DNA linker tightening by Rpd3S histone deacetylase complex的研究論文。該研究通過生化手段及單顆粒冷凍電鏡技術確定了Rpd3S組裝模式，并且以多種不同核小體底物模擬Rpd3S去乙?；?/span>過程中的不同狀態，成功捕獲了Rpd3S在H3K36甲基化依賴的去乙?；?/span>過程中的多個構象，以及與Linker Histone H1共存的模式?；谝陨辖Y果本研究提出：Rpd3S通過其Eaf3亞基上的CHD識別H3K36me3，并利用Sin3 basic surface與DNA的靜電相互作用作為錨點，以多個不同的模式與核小體底物相結合，來移除不同區域組蛋白尾巴賴氨酸的乙?；?/span>；另外，Rpd3S完成去乙?；δ馨殡S著雙側DNA linker α角度的減小，提示Rpd3S不但可以擦除帶負電的乙?；鶊F，同時也可能以與linker DNA 直接作用的方式來收緊DNA并幫助壓縮染色質；而與H1的共存模式進一步提示了去乙?；瘡秃衔锱c連接組蛋協同凝縮染色質的可能性。

　　在真核細胞中，組蛋白去乙?；福℉istone deacetylation, HDAC）以依賴于上游組蛋白修飾的形式來調控基因的轉錄水平，同時防止隱性轉錄的發生。在釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中，組蛋白去乙?；窼in3 HDAC以Rpd3S和Rpd3L兩種多亞基復合物形式分別存在于基因編碼區及啟動子區域。在基因轉錄過程中，Set2-Rpd3S通過聯系組蛋白甲基化狀態和去乙?；倪M程來維持染色質的穩定性，并防止異常隱性轉錄的發生。在過去的報道中，Rpd3S被認為不僅可以對所有四個組蛋白尾巴上的特定賴氨酸乙?；l揮作用，并且能同時穩定核小體的動態變化。然而，Rpd3S多位點、多功能性的特點，目前在機理上并未得到明確的闡釋。

　　值得一提的是，在7月19日，Nature雜志在線發表清華大學李海濤課題組和閆創業課題組題為Diverse modes of H3K36me3-guided nucleosomal deacetylation by Rpd3S的文章，通過結構和生化手段對Rpd3S在H3/H4 deacetylation構象下的分子機制做了詳盡的探討。本研究對前述H3/H4 deacetylation的工作機制做了進一步的驗證和支持，同時提出了Rpd3S在不同H3K36me3和linker DNA協作的條件下多個全新的結合模型，發現Rpd3S復合物各亞基的組裝模式以及識別核小體底物的關鍵氨基酸位點，揭示了Rpd3S通過調整與核小體的相對位置實現對不同組蛋白去乙?；?/span>的分子機制；同時，也發現了Rpd3S完成去乙?；cHho1發生時空伴隨，可能是Rpd3S去乙?；笠葡?1核小體與Hho1協同參與組裝和壓縮染色質并進一步沉默基因轉錄。

　　廣州健康院博士生董淑琦、博士后Nadia Rasheed，澳門大學博士后李華東、博士生王美林為本文共同第一作者，廣州健康院何俊研究員與澳門大學William Chong Hang Chao教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、中國科學院啟動基金以及澳門大學、澳門特別行政區科學技術發展基金等的資助。

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圖1. A：Rpd3S去乙?；?/font>H3K9的cryo-EM電子密度圖及搭建模型圖；B：Rpd3S去乙?；?/font>H3/H4不同賴氨酸殘基的western blotting結果；C：H3 N端K9Q與Rpd3的酶活中心相互作用圖；D：Sin3 basic surface氨基酸與DNA相互作用圖；E：Rco1 AIM與DNA相互作用圖；F：CHD芳香籠與H3K36me3相互作用圖；G：Rco1 PHD與DNA相互作用圖。